MOLECULES ANESTHÉSIQUES
ET ANALGÉSIQUES
ALPHA 2 AGONISTE
CLASSE THÉRAPEUTIQUE
Les α2-agonistes produisent un effet sédatif, analgésique, myorelaxant et anxiolytiques au travers d’une inhibition des récepteurs alpha2.
Durée d'action
Sédation : 2 à 3 heures
Analgésie : 1/2 heure à une heure
Pic d'effet
15 - 20 minutes I.M., 2 - 3 minutes I.V
ALPHA 2 AGONISTES
USAGE
agent de prémédication ou agent de sédation
CONTRE-INDICATIONS
La dexmedetomidine est une molécule présentant de nombreux avantages, cependant pour un usage en toute sécurité, elle n’est recommandée que pour les animaux en bonne santé.
Elle ne devrait pas être utilisée pour les animaux présentant:
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une cardiopathie, où une augmentation de la précharge puis une diminution de la fréquence cardiaque peut être délétère.
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une maladie systémique détériorant la fonction cardiovasculaire (comme un toxique).
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une sévère hépatopathie.
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un âge avancé, car les fonctions organiques sont diminués.
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un jeune âge (<8-12 semaines), particulièrement sans l’utilisation conjointe de kétamine (qui contrebalance la diminution du débit cardiaque, cf ci-dessous)
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un diabète sucré (la dexmedetomidine diminue les sécrétions pancréatiques, conduisant à une hyperglycémie transitoire)
DOSAGE CHEZ LE CHIEN ET LE CHAT
Pour les patients classifié ASA 1 ou 2 ; la fonction cardiovasculaire devrait être préservée.
MOLÉCULE
ANTAGONISTE
L'atipamézole (ANTISEDAN®) est un antagoniste des récepteurs α2 et permet de reverser les effets des α2-agoniste.
L'atipamézole est à injecter 15 minutes après administration de l’α2-agoniste en I.M.
Chez le chien : Injecter 5 fois la dose de medetomidine administrée
Injecter 10 fois la dose de dexmedetomidine administrée
Chez le chat : Injecter 2,5 fois la dose de dexmedetomidine administrée
Injecter 5 fois la dose de dexmedetomidine administrée
Réveil en 5 à 10 minutes
DIFFERENCE ENTRE LA DEXMEDETOMIDINE ET LA MEDETOMIDINE ?
La medetomidine est une solution contenant de façon égale deux énantiomères, nommés dexmedetomidine (R) et levomedetomidine (L). Or, la molécule levomedetomidine est considérée comme pharmacologiquement inactive. Seule la molécule de dexmedetomidine présente un intérêt dans le cadre de l’anesthésie.
La medetomidine est donc deux fois moins concentrée en dexmédétomidine et doit alors être employée au double de la dose de dexmedetomidine.
LES α2 EN PRÉMÉDICATION
En raison d’un fort effet synergique, les doses administrées d’agents d’induction, ainsi que la concentration d’anesthésiques volatils utilisée lors de la maintenance de l’anesthésie doivent être fortement réduites après l’administration d’alpha2-agonistes.
L'usage de α2-agonistes augmente de plus le délai administration/effet des agents d’induction (les molécules mettent "plus longtemps" à atteindre le cerveau), ainsi une administration lente des agents d’induction doit être réalisée afin d'éviter tout surdosage.
EFFETS PHARMACOLOGIQUES NOTABLES
Figure 1 adaptée de (Clarke et al., 2014) : Fonctionnement d’un neurone noradrénergique du système nerveux central.
EFFET SÉDATIF
La sédation après l'usage de dexmedetomidine est dose-dépendante et profonde.
Les récepteurs α2 sont majoritairement des récepteurs présynaptiques, dont l’activation exerce un rétrocontrôle négatif sur la sécrétion de noradrénaline, principal neurotransmetteur du système sympathique (figure 1). En se liant au récepteur α2, la dexmedetomidine diminue la sécrétion de noradrénaline dans la fente synaptique. Or, nombre de ces récepteurs se trouvent au niveau du locus coeruleus, un noyau neuronal de petite taille situé bilatéralement dans le tronc cérébral supérieur, responsable de la modulation l’éveil : ce site est la principale cible des α2 agonistes se produit (Scheinin et Schwinn, 1992).
EFFET ANALGÉSIQUE
De nombreuses études ont montré que les α2-agonistes présentent une très bonne valence analgésique. Néanmoins, celle-ci est de courte durée chez le chien et le chat (Maze et Tranquilli, 1991) et la sédation qu'ils induisent limite leur utilisation en tant qu’analgésique pur. Si une synergie entre les récepteurs opiacés et les α2 agonistes a été démontrée (Ossipov et al., 1990), les mécanismes analgésiques précis des α2 agonistes restent méconnus.
EFFETS SUR L'APPAREIL CARDIOVASCULAIRE
1. Sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle :
Les α2-agonistes produisent de façon dose-dépendante une vasoconstriction qui entraîne différents effets cardiovasculaires. Dans un premier temps (phase 1), la vasoconstriction provoque une augmentation de la pression artérielle. En réponse, l’activation du baroréflexe entraîne une baisse rapide de la fréquence cardiaque et un retour à la normale de la pression artérielle (phase 2). La fréquence cardiaque peut diminuer jusqu’à 40-45 battements par minutes chez le chien, et jusqu’à 100-115 battements par minutes chez le chat suite à l'injection de α2 agonistes.
2. Trouble du rythme :
Les α2-agonistes peuvent causer des blocs atrioventriculaires, dans les 20 à 30 minutes post-administration, imputable à la bradycardie.
3. Effet sur le débit cardiaque :
Les α2-agonistes diminuent le débit cardiaque. L’éthologie précise n’est pas connue et semble multifactorielle, mais l’augmentation de la précharge suite à l'importante vasoconstriction périphérique est un des facteurs contributifs à cette diminution. Toutefois, chez un animal en bonne santé, cette diminution du débit cardiaque n'a aucun impact sur la perfusion tissulaires des principaux organes (cerveau, cœur, rein, foie). Chez un animal présentant une insuffisance cardiaque, une hypoxie peut cependant survenir. Ainsi, l’usage des α2 agonistes est réservé aux animaux présentant une fonction cardiovasculaire correcte.
4. En cas de bradycardie trop sévère / hypotension / trouble du rythme compromettant l’oxygénation des tissus :
En cas de bradycardie très sévère (<45-60 bpm chez le chien, <110-115 bpm chez le chat), de diminution significative de la pression artérielle et/ou de troubles du rythme cardiaque trop important pouvant compromettre l’oxygénation des tissus, différentes stratégies peuvent être mises en place :
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L'administration de parasympatholytique, comme l'atropine (0.0025-0.005 mg/kg en I.V. lente). Cette option doit être utilisée de préférence après la phase 1, lorsque la vasoconstriction périphérique est décroissante. En effet, si la résistance périphérique totale diminue, la précharge diminue ; le travail du myocarde (et sa consommation en oxygène) est donc moins important or, c'est lui que l'usage d'un parasympatholytique vient solliciter par l'induction d'une tachycardie. L’usage d’anticholinergique ne doit pas être fait en routine pour prévenir la bradycardie.
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L'administration d’un sympathomimétique comme la kétamine (0.1 – 0.2 mg/kg en I.V lente) en phase 2, quand la bradycardie est imputable à une réduction du tonus sympathique central. De plus, si l’usage d’anticholinergique n’a pas permis un retour à une fréquence cardiaque normale après 3-4 minutes, la kétamine est une seconde approche intéressante.
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L'administration d’atipamézole permet de reverser de façon partielle les α2 agonistes. Cette molécule n'est à utiliser qu’en dernier recours. Il faut administrer dans un premier temps la moitié de la dose de α2 agonistes administrée en I.M.. Après 2-3 minutes, une seconde dose identique peut être injectée, et ce autant de fois que nécessaire, jusqu’à 10 fois la dose de dexmedetomidine administrée initialement chez le chien, et jusqu’à 5 fois chez le chat. Son usage supprime les effets des α2 agonistes ; la profondeur de l'anesthésie diminue. Un autre agent anesthésique peut néanmoins être administré par la suite comme l'alfaxalone, le propofol.
EFFET SUR LE SYSTÈME URINAIRE
Les α2 agonistes induisent une diminution de la sécrétion d’ADH et de rénine, ainsi la production d'urine diminue. Une vérifcation de la taille de la vessie post-chirurgie et une vidange manuelle au besoin permet néanmoins une meilleure récupération post-chirurgicale.
EFFET HÉPATIQUE
Les α2 agonistes diminuent le flux sanguin hépatique ainsi que le métabolisme hépatique, ainsi ce sont des agents de prémédication peu recommandés chez les animaux présentant des dysfonctions hépatiques.
EFFET SUR LE PANCRÉAS
L’activation des récepteurs α2 adrénergiques réduit la sécrétion endogène d’insuline par le pancréas pendant environ deux heures. En conséquence, une hyperglycémie peut survenir. Les α2 agonistes doivent donc être utilisé avec prudence chez les patients diabétiques.
EFFET GASTRO-INTESTINAL
Des vomissements sont fréquents après usage de α2 agonistes, particulièrement par voie intramusculaire ou sous-cutanée. Ainsi, l'administration de α2 agonistes est contre-indiquée quand un corps étranger œsophagien est suspecté.
Une diminution de la mobilité gastrique est constatée durant la sédation.
EFFET SUR LA PRESSION INTRA-OCULAIRE
En raison de l’augmentation de la pression artérielle liée à la vasoconstriction, une augmentation de la pression intraoculaire pour des doses supérieures à 10-15µg/kg de α2-agonistes par voie intraveineuse peut survenir. Elle doit être prise en compte chez un animal où cet effet serait particulièrement indésirable (glaucome, luxation du cristallin…)